Paroksizminė naktinė hemoglobinurija: klinikinės savybės, laboratoriniai tyrimai ir gydymas

Paroksizminė naktinė hemoglobinurija: klinikinės savybės, laboratoriniai tyrimai ir gydymas!

PNH yra įgytas kloninis kamieninių ląstelių sutrikimas, pasižymintis nenormalių eritrocitų, granulocitų ir trombocitų gamyba.

Eritrocitų defektas tampa jautresnis komplemento sukeliamam intravaskuliniam hemolizei. Hemolizė sukelia hemoglobinuriją, kuri ryte pasireiškia kaip tamsios spalvos šlapimas. Terminas „noctumal“ reiškia įsitikinimą, kad hemolizę sukelia acidozė miego metu, kuris aktyvuoja komplemento baltymus, kad hemolizuotų nenormalus RBC; tačiau ši koncepcija buvo paneigta; hemolizė vyksta visą dieną ir iš tikrųjų hemolizė nėra paroksizminė; bet per naktį koncentruotas šlapimas sukelia drastišką spalvos pokytį.

PNH susideda iš hemolizinės anemijos, pancitopenijos ir trombozės trijų.

Pacientams, sergantiems PNH, gali skirtis klinikinė informacija

1. PNH pacientai gali turėti hemolizinę anemiją dėl nenormalaus RBC membranų jautrumo komplemento hemoliziniam aktyvumui.

2. PNH pacientas gali turėti trombozių kraujagyslėse (pvz., Kepenų, pilvo, smegenų ir poodinio indo).

3. PNH pacientui gali pasireikšti hematopoezės trūkumas, kuris gali būti lengvas arba sunkus, pvz., Pancitopenija aplastinėje anemijos būsenoje (PNH pacientams gali pasireikšti 10–20 proc. Tikimybė, kad atsiras aplastinė anemija, o 5 proc. galiausiai vystosi PNH, o ryšys tarp šių dviejų ligų nėra žinomas. Atrodo, kad PNH defektas yra genetinė mutacija, dėl kurios nesugebama sintezuoti glikozilfosfatidilinozitolio (GPI) inkaro.

GPI inkaras susieja daugybę baltymų molekulių su išorine membrana, įskaitant komplementus reguliuojančius paviršinius baltymus [skilimo aktyvavimo faktorius (DAF) arba CD55, homologinis restrikcijos faktorius (HRF) arba C8 surišantis baltymas ir membranos reaktyviosios lizės inhibitorius. (MIRL) arba CD59].

Šie ląstelių paviršiuje esantys baltymai sąveikauja su komplemento baltymais, ypač C3b ir C4b, ir skiria klasikinių ir alternatyvių būdų konvertuzės kompleksus; taigi, sustabdomas tolesnis komplemento aktyvavimas ir komplemento aktyvacijos poveikis (ty ląstelių lizė per membraninį atakos kompleksą C5b-C9).

DAF paprastai sutrikdo fermentų kompleksus iš klasikinio ar alternatyvaus C3 aktyvavimo kelio. CD59 slopina C9 konversiją C5b-C8 į polimerinį kompleksą, galintį prasiskverbti į ląstelių membraną.

Be pirmiau minėtų komplementų reguliuojančių baltymų, taip pat sumažėja arba nedalyvauja tokie baltymai, kurių ląstelių membranose yra PNH.

i. CD58 (leukocitų funkcijos antigenas 3)

ii. CD14 (endotoksinų jungiantis baltymų receptorius)

iii. CD24

iv. CD16a (Fey receptorius).

PNH yra įgyta kloninė liga dėl inaktyvios somatinės genų mutacijos X chromosomoje vienoje nenormalioje kamieninėje ląstelėje. Genas, atsakingas už PNH, yra X-chromosomoje ir žymimas fosfatidilo inozitolio glikanas A arba PIG-A. Aprašyta daugiau kaip 120 PIG-A geno mutacijų.

Paveiktas genas yra svarbus GPI inkaro biosintezei. Dalinis arba visiškas GPI inkarų nebuvimas sąlygoja mažą šių baltymų kiekį arba nebuvimą išoriniame ląstelės membranos paviršiuje. Iki šiol buvo nustatyta, kad PNG sergančių pacientų RBC paviršiuje trūksta apie 20 baltymų.

Pacientui, turinčiam PNH, egzistuoja tiek normalūs kamieninių ląstelių klonai, tiek nenormalūs kamieninių ląstelių klonai. Normalių ir nenormalių klonų kamieninių ląstelių dalis pacientams skiriasi tuo pačiu metu.

Todėl šiuo metu PNH yra apibrėžiamas kaip dalinis arba visiškas GPI susietų baltymų netekimas kraujodaros sistemos ląstelių populiacijoje. Be RBC, trombocitams taip pat trūksta jų baltymų. Tačiau trombocitų gyvavimo laikas neturi įtakos.

CD59 nebuvimas dėl trombocitų lemia fosfatidilserino, protrombinazių kompleksų vietos, išskyrimą ir tokiu būdu padidina trombozės polinkį. Komplekso suaktyvinimas gali netiesiogiai skatinti trombocitų agregaciją ir hiperkoaguliaciją, galintį sukelti polinkį į trombozę.

Be RBC ir trombocitų WBC taip pat trūksta šių baltymų ant jų membranos paviršiaus.

Fenotipinė mozaikizmas PNH:

Remiantis in vitro testu, skirtu papildomai tarpininkaujančiai RBC lizei, kuri kiekybiškai įvertina RBC jautrumą komplementui, galima nustatyti tris PNH eritrocitų fenotipus.

i. PNH I pasižymi normaliu ar beveik normaliu RBC jautrumu papildyti.

ii. PNH II yra vidutinio jautrumo, maždaug 3–5 kartus jautresni nei įprastiniai RBC.

iii. PNH III pasižymi 15–25 kartus didesniu jautrumu RBC lizei.

Pacientų, sergančių PNH, komplemento jautrių ir komplemento nejautrių ląstelių dalis labai skiriasi. Hemolizės intensyvumas pacientui su PNH yra susijęs su PNH populiacijos dydžiu.

iv. Pacientams, kuriems yra mažiau nei 20 proc. PNH III eritrocitų, hemoglobulinemija yra lengva arba nenustatoma.

v. Su 20–50 proc. PNH III eritrocitų populiacija pasireiškia bruto hemoglobinurija.

vi. Nuolatinė hemoglobinurija yra susijusi su> 50 procentų PNH III RBC.

PNH nėra imuninis tarpinis hemolizinis anemija, atsirandanti dėl autoantikūnų. Atvirkščiai, nesugebėjimas reguliuoti alternatyvaus komplemento aktyvinimo būdo RBC yra atsakingas už hemolizę PNH. Alternatyvus kelias yra nepertraukiamo žemo lygio aktyvavimo būsenoje.

Normalios RBC turi ląstelių paviršiaus komplemento reguliavimo molekules, kurios slopina komplemento aktyvaciją ir užkerta kelią hemolizei. Priešingai, PNH RBC trūksta dviejų svarbių komplemento membranos reguliuojančių molekulių (DAF ir MIRL) ir todėl pasidaro membranos atakų kompleksams (C5b-C9), susidariusiems komplemento aktyvacijos metu ir sukeliant hemolizę. Komplekso jautrių PNH RBC pusinės eliminacijos laikas yra tik apie 6 dienas.

Iš dviejų komplementus reguliuojančių baltymų MIRL yra svarbesnis už DAF apsaugant RBC nuo komplemento sukeliamos lizės. PNH yra reta liga. Abiejų lyčių lygybė yra vienodai paveikta ir nėra šeimos atvejų. Liga gali pasireikšti bet kokio amžiaus ir dažniau tarp jaunų suaugusiųjų.

PNH yra lėtinė liga, kurios vidutinis išgyvenamumas yra apie 10, 3 metų. Sergamumas priklauso nuo įvairių ligos aspektų, hemolizės, kaulų čiulpų nepakankamumo ir trombozės sunkumo. Pagrindinė pacientų, sergančių PNH, mirties priežastis yra venų trombozė, po kurios atsiranda kaulų čiulpų nepakankamumo komplikacijų. Pranešta apie spontaninį ilgalaikį PNH klono remisiją arba leukeminę transformaciją.

Klinikinės savybės:

Pacientams, sergantiems PNH, gali pasireikšti bet kuris iš trijų sindromų.

1. Pacientams gali pasireikšti kraujagyslių hemolizinė anemija ir tamsus kolos spalvos šlapimas. Klasikinis PNH aprašymas yra tamsus šlapimas naktį su daliniu kliringu per dieną. Hemolizės lūžiai gali būti pradėti infekcijos, chirurgijos, kraujo perpylimo, kontrastinių dažų injekcijos ar net sunkių pratimų metu.

2. Venų trombozė:

Kepenų venų trombozė sukelia Budd-Chiari sindromą, kuris yra staigus ir stiprus gelta, pilvo skausmas, sparčiai didėjantis kepenys ir asketinio skysčio kaupimasis. Budos-Chiario sindromas gali sukelti kraujagyslių žlugimą ir mirtį arba jis gali būti lėtas ir klastingas, dėl to gali atsirasti kepenų nepakankamumas.

Pilvo venų trombozė gali sukelti pilvo skausmą ir gali sukelti žarnyno infarktą. Šlapimo venų trombozė gali sukelti splenomegaliją. Smegenų venų trombozė: Sagitalinė vena paprastai trombozuojama, dėl kurios atsiranda papilema ir pseudotumor cerebri. Odos venų trombozė odoje gali sukelti padidėjusius, skausmingus ir raudonus mazgus; mazgeliai gali praeiti per kelias savaites, paprastai be nekrozės.

3. Dėl nepakankamos kraujodaros atsiranda anemija. Kai kuriais atvejais atsiranda neutropenija ir trombocitopenija su hipoplastiniu kaulų čiulpais, panašiais į aplastinę anemiją (aplastines epizodas). Aplastiniai laikotarpiai gali trukti nuo savaitės iki metų. PNH gali pasireikšti su kitais kamieninių ląstelių sutrikimais, įskaitant mielofibrozę.

i. Stemplės spazmai gali pasireikšti ryte ir išvalyti dieną.

ii. Kartu su hemoglobinurija vyrams gali pasireikšti impotencija.

Liga gali patirti dalinį remisiją ir paūmėjimą.

Laboratoriniai tyrimai:

iii. Intravaskulinės hemolizės tyrimai

a. Serumas LDH yra padidėjęs.

b. Retikulocitų skaičius padidėja

c. Haptoglobino nėra arba jis yra mažas.

d. Hemoglobinurija:

Hemolizė gali būti pertrauka, todėl bandymo rezultatas priklauso nuo to, kada jis buvo atliktas.

iv. Hemosiderinurija yra beveik nuolat ir yra matoma MR ir KT tyrimuose.

v. „Direct Coombs“ testas dažnai yra neigiamas.

vi. Sacharozės hemolizės tyrimas:

Sacharozė suteikia mažos joninės koncentracijos terpę, kuri skatina komplemento prisijungimą prie raudonųjų kraujo kūnelių. Pacientų plaunami RBC yra sumaišyti su ABO suderinamu normaliu serumu ir izotoniniu (10%) sacharoze. Vamzdis inkubuojamas kambario temperatūroje 30 minučių, centrifuguojamas ir stebimas hemolizei. (10% hemolizė yra teigiama ir diagnostinė PNH)

v. Cukraus vandens tyrimas taiko tą patį principą, kad kraujas sumaišomas su cukrumi ir stebimas hemolizės.

vi. Rūgštintas serumo tyrimas (kumpio tyrimas): rūgštinto serumo bandyme komplementas aktyvuojamas alternatyviu keliu ir veda prie nenormalių PNH ląstelių, kurios yra neįprastai jautrios komplementui, lizės. Pacientų plaunami RBC yra sumaišyti su ABO suderinamu normaliu serumu ir rūgštimi.

Po vienos valandos inkubacijos 37 ° C temperatūroje PNH ląstelės yra lizuojamos (PNH dažniausiai lizuojama nuo 10 iki 50% ląstelių.) Paciento serumas gali sukelti lizę, priklausomai nuo likusio komplemento serume. Teigiamas rūgštinis serumo tyrimas taip pat atliekamas įgimta II tipo dyseritropoetinė anemija [CDA-II arba paveldima eritroblastų daugybinė branda su teigiamu rūgštiniu serumo tyrimu (HEMPAS)]. Esant tokiai būklei, lizė nepasireiškia paciento serume. Šie pacientai turi neigiamą cukraus vandens hemolizės tyrimą.

vii. Srauto citometrija, naudojant monokloninius antikūnus prieš CD55 arba CD59, kad būtų galima nustatyti CD55 arba CD59 RBC ir granulocitų paviršiuje. Granulocitai užtikrina puikius srauto citometrijos tikslus. Srauto citometrija CD55 ir CD59 aptikimui RBC ir granulocituose yra pranašesnė už rūgštintą serumo bandymą ir sacharozės lizės tyrimą.

viii. Kaulų čiulpų aspiracija: Kaulų čiulpai paprastai yra hiperelementiniai su normoblastiniu hiperplazija, tačiau gali būti hipo ląstelių. Kai kuriems pacientams aplastinė anemija yra pradinė PNH diagnozė ir požymiai vėliau.

ix. PNH leukocitai turi mažą leukocitų šarminį fosfatazės rezultatą (kuris yra panašus į lėtinės mielogeninės leukemijos).

x. Vaizdo tyrimai, skirti tirti trombozę.

Gydymas:

Kortikosteroidų vartojimas kasdien hemolizės metu ir pakaitinėmis dienomis remisijos metu pagerina hemoglobino koncentraciją maždaug 70% pacientų, sergančių PNH. Reikia geležies, kuri apsaugo nuo geležies trūkumo; tačiau geležies pakaitalas gali paskatinti retikulocitozę ir išskirti naujus nenormalus RBC, dėl kurių padidėja hemolizė; prednizono pridėjimas geležies pakeitimo terapijos metu gali užkirsti kelią hemolizei. Reikia kasdien skirti 1 mg folio rūgšties.

Androgeniniai hormonai stimuliuoja eritropoizę ir yra naudingi. Leuko išsekę supakuoti RBC sumažina alloimmunizaciją. Nuplaunami RBC neleidžia sustiprinti hemolizės. Trombozinėms komplikacijoms reikia skubios heparino terapijos, o po to - geriamojo antikoagulianto, pvz., Coumadin. Kartais heparinas gali sustiprinti trombozinę problemą, tikriausiai aktyvindamas komplementą; ciklooksigenazės inhibitorių, pvz., aspirino arba ibuprofeno, vartojimas apsaugo šią problemą.

Kaulų čiulpų hipoplazija gydoma anti-timocitų globulinu (ATG) arba kaulų čiulpų transplantacija. Jei yra tinkamas brolio donoras, kaulų čiulpų transplantacija turėtų būti apsvarstyta kuo anksčiau. Įprasta kaulų čiulpų recipiento kondicionavimo programa yra pakankama, kad būtų pašalinti išnykę PNH klonai.