Žmogaus genetikos tyrimas (10031 žodžiai)

Čia yra jūsų tyrimas apie žmogaus genetiką, chromosomas ir genus!

Mes paveldime kai kuriuos fizinius ir biocheminius mūsų tėvų ir protėvių simbolius. Paveldimų simbolių ar bruožų perdavimas per kartas yra žinomas kaip paveldimumas. Genetika yra ta biologijos mokslo sritis, kurioje nagrinėjami pagrindiniai paveldimumo principai.

Image Courtesy: mdsalaries.com/wp-content/uploads/2011/11/shutterstock_61775431.jpg

Nustatyta, kad paveldimus simbolius ar bruožus perduoda chromosomų genai. Tačiau paveldėtų simbolių išraiška keičiama aplinkoje, kurioje individas auga ir vystosi.

Todėl pagrindinės žinios apie žmogaus chromosomas ir genus yra būtinos norint suprasti genetikos principus.

Chromosomos:

Chromosomos yra labai dažytos siūlų formos struktūros kiekvienos gyvūnų ląstelės branduolyje. Genus padengia linijinės serijos chromosomos kaip specifinės DNR molekulės dalys. Individualios chromosomos matomos mikroskopu tik ląstelių dalijimosi metu.

Ląstelės tarpfazės metu branduolyje yra chromatino siūlų arba granulių tinklas, bet ne individuali chromosoma, nes kiekviena chromosoma nesusijusi į ilgą ploną sriegį, kuris yra ne šviesos mikroskopo raiška. Tačiau kai kurios chromosomos išlieka susuktos vietose ir jos yra identifikuojamos kaip chromatino granulės tarpinėje fazėje (11-1 pav.).

Nesukilusi chromosomos dalis yra žinoma kaip euchromatinas, kuris yra genetiškai aktyvus; susukta dalis vadinama heterochromatinu, kuris yra genetiškai inertiškas. Ląstelių dalijimosi metu kiekviena chromosoma yra glaudžiai susukta visą jo ilgį ir tampa trumpesnė ir storesnė. Galiausiai po mikroskopu lengvai matomos atskiros chromosomos (11-2 pav.).

Todėl ląstelių dalijimosi metu chromosomos yra genetiškai neaktyvios. Visi chromosomų biocheminiai veiksmai DNR replikacijos, mRNR formavimosi ir baltymų sintezės forma vyksta per tarpfazę, kuri susideda iš trijų ląstelių ciklo stadijų - G1 (Gap 1), S (sintezė), G2 (Gap 2) etapai . DNR replikacija vyksta S stadijoje ir apima apie 7 valandas.

Kiekvienoje chromosomoje yra pirminis susiaurėjimas, žinomas kaip centromeras arba kinetocoras, kuris ląstelių dalijimosi metu yra prijungtas prie achromatinio veleno ir organizuoja chromosomų mikrotubulą (11–3a pav.).

Ląstelių dalijimosi propazės metu kiekvienas chromo kai kurie dalijasi išilgai į du chromatidus, išskyrus centromere (1-3b pav.). Laisvieji chromatidų galai yra žinomi kaip telomerai, kurie, nepažeisdami, neleidžia sulieti su gretimų chromosomų chromatidais. Kai kurių chromosomų chromatidai antrajame gale yra antriniai, o chromatidų segmentas distališkai susitraukia nuo palydovų kūnų (Fig. 11 - 3c, d). Manoma, kad antriniai susiaurėjimai organizuoja branduolių susidarymą.

Chromosomų tipai (11-4 pav.):

Centromerai užima įvairias pozicijas, palyginti su jų chromatidų pora. Atitinkamai, chromosomos gali būti vadinamos metacentrinėmis, kai centromeras yra viduryje, sub-metacentrinis, kai centromeras yra šiek tiek nukreiptas nuo vidurio, kai jis yra artimas prie galo, o telocentrinis, jei centromeras užima chromosomos galą. Telocentrinės chromosomos žmogui nėra, nebent patologinės. Dauguma akrocentrinių chromosomų rodo trumpesnius ginklus, kurie yra atskirti antriniais suvaržymais. Trumpesnės chromatidų rankos simbolizuojamos p ir ilgesnėmis rankomis.

Chromosomų skaičius:

Chromosomų skaičius rūšyje yra pastovus. Žmogaus organizme šis skaičius yra 46 (diploidai) visose somatinėse ląstelėse ir nesubrendusiose gemalo ląstelėse, bet 23 (haploidinis) brandžių lytinių ląstelių ar lytinių ląstelių skaičius. Tjio ir Levan (1956) pirmą kartą nustatė audinių kultūros atsiradimą tiksliai nustatant 46 chromosomas kiekvienoje normalios žmogaus somatinėje ląstelėje.

Kai kurie paveldimi sutrikimai yra susiję su chromosomų skaičiaus pasikeitimu. Kai skaičių padidina daugelio haploidinių (23) chromosomų (išskyrus diploidinį skaičių), būklė vadinama poliploidija. Jei poliploidija, ty triploidija arba tetraploidija, veikia visas somatines ląsteles, išgyvenamumas yra prasta. Poliploidija zigotės stadijoje gali būti dėl to, kad daugiau nei vienas spermatozoidas apvaisina kiaušialąstę.

Normaliomis sąlygomis kai kuriose kepenų ląstelėse ir šlapimo pūslės gleivinėje gali būti poliploidija. Tai gali įvykti mitozės telofazėje, kai po dviejų branduolinių membranų, apgaubiančių diploidinį chromosomų skaičių, citoplazma nesiskiria ir dvi branduolinės membranos saugo dvigubą diploidinių chromosomų skaičių.

Aneuploidija yra būklė, kai chromosomų skaičius keičiamas vienu ar keliais, bet ne haploidų kartotiniais. Dauguma chromosomų skaičiaus pavojų vyksta anafazėje. Atskyrus centromerus, viena ar kelios chromosomos nepavyksta tinkamai migruoti dėl nenormalios akromatinio veleno funkcijos. Šis reiškinys yra žinomas kaip nesąmonė.

Kaip rezultatas, abu tam tikros poros nariai eina į vieną dukterinę ląstelę, kuri gauna papildomą chromosomą (trisomiją), o kita dukterinė ląstelė yra nepakankama šioje chromosomoje (monosomijoje). Kartais po centromero padalijimo vienas naujai suformuotos chromosomos narys išskiria įprastą chromosomų komplementą vienoje dukterinėje ląstelėje, o kitas narys nesugeba pasiekti priešingojo veleno poliaus, dėl kurio atsiranda to chromosomos (monosomijos) trūkumas kitoje dukra ląstelė. Tai žinoma kaip anafazės atsilikimas.

Ne disjunkcija gali vykti mitozės ar meozės metu ir gali apimti ir lytines chromosomas, ir autosomas. Autosominė ne disjunkcija yra mažiau gyvybinga, ypač kai ji veikia dideles chromosomas. Mūsų kūnas labiau toleruoja trisomines ląsteles nei monosominė. Monosominės ląstelės pradžioje išsigimsta. Turnerio sindromas, turintis 45, XO chromosomų konstituciją, galbūt yra vienintelis gyvybingo monosominio individo pavyzdys. Jei ne-disjunkcija vyksta pirmajame zigoto skilimo skyriuje, tada visos ląstelės yra aneuploidinės ir individas rodo mozaikizmą, kai pusė visų ląstelių yra tromominės ir kitos pusiau monosominės.

Kai ašiozės metu atsiranda ne disjunkcija, visos keturios gametos yra nenormalios (dvi su 24 chromosomomis ir dvi su 22 chromosomomis). Jei tai vyksta II miozėje, dvi gametos yra normalios ir dvi nenormalios. Kai tręšimas vyksta tarp normalių ir nenormalių lytinių ląstelių, visos iš tos zigotės gautos organizmo ląstelės yra aneuploidinės. Gydymo anestezija gametogenezėje kartais pastebima vyresnio amžiaus moterims (35 ir daugiau metų). Galimas pirminis oocitas, kuris pradeda pirmąjį miiotinį pasiskirstymą prieš gimdymą, užbaigia procesą prieš pat ovuliaciją po ilgesnio maždaug 40 metų intervalo. Pavėluotas pirmosios oocitų miozės užbaigimas gali paskatinti ne disjunkciją.

Chromosomų išdėstymas:

Fortizix chromosomos kiekvienoje normalios žmogaus somatinėje ląstelėje yra išdėstytos 23 porose. Dvidešimt dvi poros yra žinomos kaip autosomos, kurių genai reguliuoja kūno simbolius; likusi pora žinoma kaip lyties chromosomos, kurios pirmiausia reguliuoja lyties simbolius. Vienas kiekvienos poros narys yra tėvas, o kitas - motinos kilmės.

Suporavimas vyksta tarp identiškų chromosomų, kurios yra identiškos ilgio, centromero, juostos modelio ir genų pasiskirstymo atžvilgiu. Suporuotos chromosomos yra žinomos kaip homologinės chromosomos (11-5 pav.).

Moterims abiejų lytinių chromosomų ilgis yra identiškas ir simbolizuojamas XX. Vyrams poros lyties chromosomos yra nevienodos ir simbolizuojamos XY. Kuo ilgiau yra X, o trumpesnis - Y. Vyrų lyties chromosomų poravimo metu abu turi homologines ir ne-hoologines dalis (11-6 pav.).

Genai ar cistronai, kurie yra specifinės DNR molekulės dalys, yra linijinės serijos chromosomose. Jie sudaro paveldimų simbolių funkcinius vienetus. Geno padėtis chromosomoje vadinama jo lokusu, kuris paminėtas su centromere.

Genai nekeičia lokusų, išskyrus chromosomų morfologijos pakitimus arba rekombinaciją dėl kryžminio per miozės. Genai, užimantys identiškus lokus homologinių chromosomų pora, yra žinomi kaip alelomorfai arba aleliai (žr. 11-5 pav.). Aleliniai genai reguliuoja skirtingus specifinius fizinius ir biocheminius simbolius, formuodami RNR ir baltymų biositezę.

Chromosomų ruošimui iš mitozinių ląstelių kultūros (sustabdžius ląstelių dalijimąsi metafazėje) homologinės chromosomų poros nėra vizualizuojamos. Homologinės poros yra suderintos tik kariotipų sudarymo metu iš padidintų fotomikrografų. Tačiau pirmojo meiotinio pasiskirstymo prophazės zygoteno stadijoje homologinės chromosomos randamos porose, nustatančiose taško ir taško santykius; šis reiškinys yra žinomas kaip sinapsis.

Lytis Chromatin arba Barr įstaigos:

Tarpfazės metu normalios moters somatinė ląstelė pateikia heterochromatino plano konvexą kūną po branduoline membrana. Tai žinoma kaip lyties chromatinas arba Barr kūnas. Barr ir Bertramas pirmą kartą buvo aptiktas 1949 m. Moterų kačių nervų ląstelių branduoliuose. Iš dviejų X chromosomų normaliomis moterimis viena iš jų yra labai susukta, o kitas - labai nesusijęs. Labai susukta genetiškai neaktyvi X chromosoma sudaro Barr kūną, kuris yra apipintas po branduoline membrana (11-7 pav.).

Šie organai padeda brandinti audinius. Barr kūnai yra lengvai randami tuose ląstelėse, kuriose yra atviri branduoliai. Paprastai „Barr“ kūnai tiriami iš bukalinių tepalų ląstelių arba stebint „būgno lazdelės“ kūnus, pritvirtintus prie polimorfinių branduolinių leukocitų branduolių.

Barr kūnų skaičius ląstelėje yra lygus bendram X chromosomų skaičiui, atėmus vieną. Normaliai moteriai, turinčiai dvi X chromosomas, kūno skaičius yra vienas. Trys X sidrome (XXX) skaičius padidinamas iki dviejų; moterų, turinčių Turnerio sindromą, turinčią tik vieną X chromosomą (XO), Barr kūnas nėra. Vyrų, sergančių Klinefelterio sindromu, turinčiu XXY chromosomas (trisomija), yra Barr kūnas.

Y chromosomos buvimas vyriškoje ląstelėje nustatomas kaip intensyvus fluorescencinis kūnas (F-kūnas), kai bukalinis tepalas yra nudažomas flurochromo dažais ir tiriamas fluorescencijos mikroskopu. Kadangi šis metodas yra brangus ir skaidrė greitai pablogėja, ji paprastai nėra naudojama lyties chromatino būsenai tirti.

Chromosomų cheminė struktūra:

Cheminės analizės metu nustatyta, kad kiekvienoje chromosomoje yra DNR, nedidelis kiekis RNR, histono ir ne histono baltymų bei metaliniai jonai. DNR yra svarbiausia ir stabiliausia chromosomų molekulinė sudedamoji dalis.

Naujausi tyrimai parodė, kad kiekvienoje eukarioto chromosomoje yra viena nuolatinė dvigubos DNR molekulė. Dauguma DNR molekulės chromosomoje yra labai susukta arba sulankstyta struktūra. Aktyvios transkripcijos būklės DNR yra labiausiai išplėsta ir tampa euchromatine; neaktyvus DNR regionas išlieka labai susuktas ir tampa heterochromatiniu. DNR sukimosi laipsnis priklauso nuo baltymų sintezės greičio skirtingame ląstelių ciklo etape.

Žmogaus chromosomose stebimi dviejų tipų nuolatinių hetero-chromatinių regionų tipai;

(a) Fosultatyvinė heterochromatina „veikia neaktyvios X normalios moters chromosomos. Ankstyvoje moterų embrionogenezėje abi X chromosomos aktyviai dalyvauja kiaušidžių vystyme; po to viena iš X chromosomų tampa nuolat neaktyvia ir sudaro heterochromatinį Barr kūną.

(b) Konstitucinis heterochromatinas pastebimas pirminėse ir antrinėse chromosomų susiaurėjimuose. Manoma, kad pakartotinė DNR bazių, turinčių daug guanino ir citozino, seka yra konstitucinėje heterochromatine ir palydovinėse įstaigose. Pasikartojanti DNR kai kuriose chromosomų dalyse galbūt koduoja vidines molekules ribosomų RNR, perdavimo RNR ir reguliavimo baltymų pavidalu.

Histonai yra baziniai baltymai, turintys daug arginino ir lizino. Šie baltymai agreguojami kaip sferoidinės dalelės išilgai DNR grandinės, kuri yra susukta aplink kiekvieną dalelę ir sudaro kompleksinį kūną, vadinamą nukleozomu arba v-kūnu (11-8 pav.). Kiekvieną branduolį sudaro keturios histonų poros, išdėstytos dviejose simetriškose grupėse. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad DNR susiejimas su histonu slopina genų aktyvumą.

Ne histono baltymai yra rūgštūs ir sudaro daug fermentų, pvz., DNR polimerazės ir RNR polimerazės. Kai kurie ne histono baltymai išskiria histonus nuo nukleozomos ir derepreso geno aktyvumo.

Chromosomų analizės procedūra:

Citrogenetiniam chromosomų tyrimui pasirenkamos ląstelės, kurios auga ir greitai pasiskirsto kultūroje. Dažniausiai naudojami audiniai yra oda, kaulų čiulpai ir periferinis kraujas.

Chromosomų paruošimo iš periferinio kraujo principai yra tokie:

a) Apie 1-2 ml. kraujas ištraukiamas iš venų, heparinizuotas ir apdorojamas fitopataglutininu, ekstrahuojamas iš raudonųjų inkstų pupelių.

Fitohemagglutininas (PHA) stimuliuoja limfocitus (ypač T-ląsteles) dauginasi ir selektyviai leidžia subrendti ir susikaupti brandžius eritrocitus.

(b) plazmos alikvotinė dalis su suspenduotais limfocitais dabar perkeliama į kultūros butelius sterilios būklės, turinčios TC199 (Difco), kaip kultūros terpę. Inkubavimas kultūros butelyje tęsiasi apie 3 dienas 37 ° C temperatūroje, pridedant streptomicino ir penicilino kaip konservantus.

(c) Kolchicinas dabar pridedamas prie kultūros ir laikomas maždaug 2 valandas. Kolchicinas sulaiko ląstelių dalijimąsi metafazėje, užkertant kelią achromatinio veleno mikrotubulų susidarymui. Metafazėje centromerų jungiami chromatidai yra maksimaliai susitraukę.

(d) ląstelės surenkamos centrifuguojant kultūros butelio turinį. Į ląsteles pridedamas hipotoninis natrio citrato tirpalas ir inkubuojamas apie 20 minučių. Hipotoninis tirpalas leidžia ląstelėms išsipūsti ir išsklaidyti chromosomas.

(e) Hipotoninė terpė pašalinama centrifuguojant. Dabar etanolio ir acto rūgšties mišiniai pridedami prie ląstelių granulių ir švelniai sukratomi, kad susidarytų ląstelių suspensija.

f) nedideli ląstelių suspensijos lašai dedami į vieną chemiškai išvalytų stiklelių galą. Skaidrėms leidžiama išdžiūti kambario temperatūroje.

(g) Dažymas - įprastiniam chromosomų modelio tyrimui Giemsa dažai plačiai naudojami su gerais rezultatais (11-9 pav.).

Šiuo metu įmanoma tiksliai identifikuoti atskiras chromosomas, pastebint, kad juostos ant chromosomų yra taikomos po to, kai buvo pritaikytas bet kuris iš keturių skirtingų dažymo būdų:

i) „Q-banding“:

Kai fiksuotos metafazės chromosomos yra nudažytos chinacrino hidrochloridu arba chinacrino garstyčiomis, tam tikros chromosomų juostos yra fluorescencinės mikroskopijos metu. Šie Q juostos modeliai (fluorescenciniai) yra unikalūs kiekvienai chromosomai. Manoma, kad Q-juostų regionai yra turtingesni DNR adenino (A) ir timino (T) bazėse, negu interbandų regionai. Y ypač didelė Q juosta yra akivaizdi tolimoje Y chromosomos rankos dalies dalyje, net ir tarpfazės metu.

ii) „G-banding“:

Fiksuotos chromosomos prieš dažymą patiriamas lengvas gydymas proteolitiniais fermentais (trippsinu). Fermentai gali denatūruoti baltymus chromosomose. Kai po tokio gydymo dažomas Giemsa, chromosomose šviesos mikroskopu gali būti matomas tamsių dažymo G juostų modelis.

Chromosomų G-juostos ir Q-juostos regionai glaudžiai atitinka. „Comings“ (1974) teigė, kad po denatūravimo likę baltymai gali užkirsti kelią dažymo medžiagai patekti į tam tikrus DNR regionus. Gali būti, kad mažiau baltymų gali būti siejama su turtinga DNR; tai paaiškina G ir Q juostų suderinamumą.

G juostos ir Q juostos regionai yra turtingos AT bazės poros; jie atitinka chromosomų heterochromatino regionus, kur DNR replikacija vyksta šiek tiek vėliau. Interbandiniai regionai yra turtingi GC bazių poromis.

(iii) R privalomas:

Tai yra atvirkščiai G-jungimui, kur tarp juostų regionai parodomi „Giemsa“ dėmėmis po kaitinimo iki 87 ° C. R-surišimas yra papildomas G-rišimui.

iv) C juostos:

Garsai apdorojus fiksuotas chromosomas su šarmu, rūgštimi ar druska, „Giemsa“ dėmė atskleidžia tamsesnį regioną - С-juostą, artimą centromerei. Tačiau „C“ juostos nėra matomos Y chromosomoje.

Chromosomų juostos padeda nustatyti tam tikras chromosomų struktūros anomalijas, pvz., Specifinių chromosomų regionų ištrynimą ir perkėlimą.

Karyotype:

Tai yra chromosomų tvarkymo tvarka. Padidintas fotomikrografas apie chromosomos „plitimą“ paimtas iš dėmės. Atskiros chromosomos pašalinamos iš fotografijos, suderintos su homologinėmis poromis ir išdėstytos seka, o ilgiausios chromosomos yra pradžios ir trumpiausios pabaigoje.

Individualios chromosomos identifikuojamos pagal jų ilgį, centromero padėtį, ilgio santykį tarp jų rankų ir palydovinių kūnų buvimą jų rankose. (Pav. 11-10) Juostelė papildo atskirų chromosomų identifikavimą. (Pav. 11-11).

Žmogaus chromosomų klasifikacija:

Pagal „Denverio sistemą“ (1960 m.), Žmogaus chromosomos, įskaitant lytines chromosomas, yra suskirstytos į septynias grupes nuo A iki G, mažėjančio ilgio tvarka.

(1) A grupė:

Ji apima poras po 1, 2, 3 chromosomų. Kiekvienas iš jų yra ilgas ir metacentrinis. Tačiau A grupėje esanti 2 chromosoma yra ilgiausia po metacentrinė chromosoma.

(2) В grupė:

Jis susideda iš 4 ir 5 chromosomų porų, kurios yra gana ilgos su sub-metacentriniais centromerais.

(3) С grupė:

Tai didelė grupė ir apima 6–12 chromosomų poras; X chromosomos taip pat priklauso šiai grupei. Dauguma jų yra vidutinio dydžio ir metacentriniai. Juostos modeliai padeda identifikuoti atskiras chromosomas.

(4) D grupė:

Šiai grupei priklauso nuo 13 iki 15 chromosomų porų. Visi jie yra vidutinio dydžio ir akrentriniai. Palydovinis kūnas yra prijungtas prie laisvo kiekvieno chromosomos rankos galo.

(5) E grupė:

Jame yra chromosomų skaičiai nuo 16 iki 18. Jie yra gana trumpi submetacentriniai chromosomai.

(6) F grupė:

19 ir 20 chromosomų poromis priklauso šiai grupei. Kiekvienas iš jų yra trumpas ir metacentrinis.

(7) G grupė:

Jis apima 21 ir 22 chromosomų poras; Y chromosoma priklauso šiai grupei. Kiekvienas iš jų yra labai trumpas, o akrocentriškos, 21 ir 22 chromosomos - ant jų trumpųjų rankų. Y chromosomos ilgų rankų distaliniai galai yra fluorescenciniai, po dažymo flurochromo dažais.

Stebėjimo punktai:

(a) 1–3 A grupės chromosomos ir 19, 20 F grupės chromosomų yra metacentrinės.

(b) 13-15 grupės D grupės chromosomos ir G grupės 21, 22 ir Y chromosomos yra akrentrinės. Penkios chromosomos poros, apimančios 13, 14, 15, 21, 22, turi palydovinius organus; vadinamas sat-ch.ro- mosomes. Sat-chromosomos yra susijusios su nukleolio organizacija.

Genų lokalizacija chromosomose:

Geno lokalizacija tam tikrose žmogaus chromosomose, nors ir sunku nustatyti, gali būti vertinama pagal kilmės analizę, tiriant pacientus, turinčius chromosomų ištrynimą, ir tiriant „žymenų“ genų atskyrimą šeimose, turinčiose tam tikrą paveldimą sutrikimą. Žymeklių genai yra dažni bendroje populiacijoje. Autosominių žymenų požymiai apima kraujo grupes ir tam tikrus serumo baltymus.

X susietų žymeklių požymiai apima spalvų aklumą, Xg kraujo grupę ir kai kuriais atvejais gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumą. Gimdos tyrimai parodė glaudų ryšį tarp ABO kraujo grupės ir nagų patelių sindromo genų lokų, tarp Duffy kraujo grupės ir vienos įgimtos kataraktos formos.

Genų kartografavimas atskirose chromosomose dar labiau pagerinamas naudojant restrikcijos fermentus (endonukleazę), kuriuos sintezuoja daugelis bakterijų. Restrikcijos fermentai DNR suskirstomi į kintamo ilgio fragmentus, nukirpdami tarp specifinės bazių sekos, kurios vietos skirtingiems fermentams yra skirtingos. Toks restrikcinio fragmento ilgio polimorfizmas (RFLP) veikia kaip DNR pirštų atspaudas, ir yra aptinkamas priimant rekombinantinę DNR technologiją.

DNR struktūros analizė pagal RFLP leidžia nustatyti, kuris iš tėvų yra defektinės chromosomos šaltinis. Tai padeda genetiniam konsultavimui, tiriant nusikaltimus ir nustatant tėvystę. Apskaičiuota, kad viso žmogaus genome yra apie 50 000-100 000 genų, turinčių 3 mlrd. Bazinių porų. Nuo 1993 m. Pradžios daugiau kaip 2500 lokų buvo priskirti konkrečioms žmogaus genetinio žemėlapio pozicijoms.

Apie 450 šių genų sutrikimai buvo susiję su žmonių ligomis. Pateikiama tam tikra svarbi geno lokalizacija autosomose.

Chromosoma:

1 - Dufy kraujo grupė, Rh faktorius, histono baltymai, įgimtas sutraukimas, piginozės retinitas.

2 - Raudonųjų ląstelių rūgšties fosfatazė. Kappa lengva imunoglobulino grandinė.

5 - Heksosaminidazė-B

6 - Pagrindiniai histokompatibilumo kompleksai (HLA), spino-smegenų ataksija, adrenogenitalinis sindromas.

7 - Kolageno struktūrinis genas.

9 - ABO kraujo grupė, nagų patelių sindromas.

14 - Sunkioji imunoglobulino grandinė

15 - Heksozaminidazė-A 17-timidino kinazė

19 - Polio ir aido viruso jautrumas

20 - Adenozino deaminazė

21 - Dauno sindromo genas; Alzheimerio ligos genas;

22 - Imunoglobulino lambda lengvosios grandinės genai

X chromosoma, atrodo, turi gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės, A hemofilijos, spalvos matymo ir Becker raumenų distrofijos ilgas rankas, o Xg kraujo grupę, ichtyosis vulgaris, akių albinizmą ir X susietus psichikos atsilikimo lokusus. trumpą ranką.

Y chromosomoje yra vyriški, nustatantys „SRY“ genus, TDF komponentą (sėklidžių nustatymo faktorius). Vienos Y chromosomos buvimas skatina sėklidžių vystymąsi; vaisiaus sėklidės išlaisvina testosterono ir mullerio regresijos veiksnį, kuris pagal vietinius veiksmus leidžia diferencijuoti mezonefrinius vamzdelius ir ortakius į sėklidžių sistemą ir tuo pačiu padėti regresuoti paramesonefinius ortakius (mullerų sistemą). Taigi Y chromosoma įvykių traukiniu sukelia vyrų lytinių liaukų, lytinių kanalų ir išorinių genitalijų, išreiškiančių vyrų fenotipą, vystymąsi.

Tačiau „sėklidžių feminizacijos“ sindrome su XY chromosomomis, žmogus atrodo tobula moteriai, turinčiai krūtų ir išorinių lyties organų lyties organų, bet su vidiniais pilvo sėklidėmis. Dėl genetinio Y chromosomos defekto mullerų sistema nereaguoja į vaisiaus sėklidėse išsiskiriančių vyrų hormonų poveikį.

Normalus vyras pristato XY chromosomų konstituciją; bet kai žmogus turi daugiau kaip vieną X chromosomą su viena Y chromosoma (47, XXY; 48 XXXY), subjektas yra fenotipiškai vyriškas, turintis sėklinių tubulų disgenesę (Klinefelterio sindromas). Todėl Y chromosoma pasižymi stipriais vyriškus nustatančius genus, nepriklausomai nuo X chromosomų skaičiaus. Tačiau papildomų X chromosomų buvimas Klinefelterio sindrome mažina vaisingumą ir daro individą šiek tiek protiškai atsilikusiam.

Be geno nustatymo genų, Y chromosoma yra gijų, skirtų plaukuotiems ir HY (histocompatibilumo) antigenams. Y chromosomos ilgis kiekvienam žmogui skiriasi ir vadovaujasi mendelizmo principu. Dėl HY antigeno buvimo, tos pačios padermės patelėms retkarčiais atmetami vyrų skiepai.

Normali moteris turi XX chromosomos konstituciją. Ankstyvosios embriogenezės metu X chromosomos yra genetiškai aktyvios ir skatina kiaušidžių vystymąsi. Vėliau viena X chromosoma tampa heterochromatine ir genetiškai inertiška, ji išlieka kaip lyties chromatinas arba Barr kūnas (Faculative heterochromatin). Vaisiaus kiaušidės neišskiria jokių hormonų. Todėl, jei nėra sėklidžių (su kiaušidėmis ar be jų), Wolffian sistema (mezonefinė) regresuoja, o Mulleros sistema (paramesonephric) išskiria moterų lyties organus ir išorinius lyties organus.

Retais atvejais asmuo, turintis XX chromosomos konstituciją, yra fenotipo patinas; tai rodo sėklidžių nustatančių genų buvimą vienoje iš dviejų X kilmės chromosomų. Šis retas paveldėjimas yra įmanomas asmeniui, kuris dėl patogenogenezės paternalėje yra peržengęs. Įdomu pastebėta, kad 45, XO chromosomų konstitucijos turintys asmenys gali likti gyvi, tačiau 45, YO derinys yra negyvas.

Chromosomų struktūrinis pakeitimas (11-12 pav.)

Ištrinimas:

Tai reiškia, kad prarandamas chromosomos segmentas, kuris gali būti galinis arba tarpinis. Po dviejų pertraukų atsirandantis tarpasmeninis ištrynimas seka sulaužytų galų sąjungą. „Cri du chat“ sindrome išbraukiama 5 chromosomos trumposios rankos galinė dalis.

Vertimas:

Segmentų keitimas tarp ne homologo chromosomų vadinamas translokacija. Translokavimo procesas reikalauja abiejų ne homologinių chromosomų pertraukų, o po to - remontą, dėl kurio atsiranda neįprastas išdėstymas. Translokacija ne visada gali sukelti nenormalų fenotipą, tačiau ji gali sukelti nesubalansuotų lytinių ląstelių susidarymą ir didelę nenormalių palikuonių riziką.

Tarp abiejų homologinių chromosomų porų abipusio perkėlimo gali būti heterozigotinė, kai dalyvauja tik viena pora chromosomų, arba homozigotinė, kai abu chromosomų poros nariai keičiasi segmentais vienas su kitu. Kartais translokacija apima tris pertraukas, o skilusi chromosomos dalis įterpiama į homologinę chromosomą, o kita ne homologinė chromosoma - intersticinė ištrynimas.

Robertsonijos translokacija arba centrinė sintezė yra specialus translokacijos tipas, kuriame pertraukos atsiranda dviejų chromosomų centromeruose ir keičiasi visos chromosomos rankos. Žmogui jis paprastai apima dvi akrocentrines chromosomas, pvz., Tarp D ir G, 21/22 arba 21/21 grupių. D / G translokacijos metu G chromosomos ilgoji ranka susilieja su ilgomis D chromosomos rankomis, o fragmentas, susidaręs susiliejus dviejų chromosomų trumposioms rankoms, prarandamas.

Persikėlusio Dauno sindromo motina paprastai yra D / G perkėlimo nešiklis, turintis tik 45 chromosomas. Ji gamina keturias gametų rūšis - vieną su normalia D chromosoma, po vieną su normalia G chromosoma, po vieną su translokuota D / G chromosoma, pvz., Nešančioji motina, kita - su D / G chromosoma ir normalia G chromosoma.

Palikuonys, kilę iš paskutinės gametės veislės, turės 46 chromosomas, bet 21-iai chromosomai bus trisominės, pasireiškiančios Dauno sindromu. Dėl šios priežasties D / G translokavimo vaiko motina gali patekti į Dauno sindromą. Kai motina transliuoja abu 21 chromosomas, visi jos vaikai turės Dauno sindromą.

Inversija:

Dalis chromosomos yra atskirtos ir vėliau sujungia su ta pačia chromosoma apverstoje padėtyje. Genai nėra prarasti, bet įdėti į pakeistus lokusus.

Iso-chromosoma:

Chromosomos centromeras, dėl nenormalios anafazės (mitozės ar meozės), skilinėja skersai, o ne išilginio skilimo. Tai baigia dviejų nevienodo ilgio chromosomų formavimąsi, kiekvienas pateikdamas metacentrines chromosomas su genų dubliavimu. Gautos chromosomos, gautos iš skersinio centromero skilimo, yra vadinamos izomromomis.

Kartojimas:

Tai yra dalis chromosomos dalies pridėjimo iš kitos homologinės chromosomos su genų dubliavimu. Kartais pastebimas Turner'io sindromo geno dubliavimo poveikis dėl vieno X chromosomos pasiskirstymo.

Žiedo chromosoma:

Žiedo chromosoma stebima, kai abiejuose galuose ištrinama chromosoma, o po to ištrinti „lipni“ galai yra tarpusavyje prisegami žiedo pavidalu. Žiedo chromosomos pasireiškimas priklauso nuo specifinių genų ištrynimo.

Cytogenetikai naudojami simboliai:

p - Trumpa chromosomos ranka

q - ilga chromosomos ranka

t - perkėlimas; inv-inversija

i - Iso-chromosoma;

r - chromosoma

+ arba -Sign: Kai jis dedamas prieš atitinkamą simbolį, tai reiškia viso chromosomos pridėjimą arba trūkumą. Pavyzdžiui, 21-oji trisomija Dauno sindromas gali būti pavaizduota kaip 47, XY + 21.

Kai po simbolio dedami + arba - singns, tai rodo chromosomos ilgio padidėjimą arba sumažėjimą. Pavyzdžiui, cri du chat sindromas, paveikiantis vyrų vaiką su trumpos 5 chromosomos rankos rankomis, yra pavaizduotas kaip 46, XY, 5p-

Filadelfijos arba Ph'o chromosomoje reciprokinis translokavimas vyksta tarp ilgos rankos chromo 9 juostos 34 juostos ir ilgos 22 chromosomos juostos 11 rankos. Todėl šios ligos kariotipas yra-t (9; 22) (q34; ql 1).

Žymėjimas toliau tobulinamas tam, kad būtų rodomos tam tikros juostos bet kurioje konkrečioje chromosomoje.

Diagnostinė linija per chromosomas arba jų skaičius rodo mozaika, pvz. XY / XX; XO / XX; XY / XXX; 45/46/47.

Genai:

Genai yra paveldimumo vienetai ir yra sudaryti iš tam tikrų DNR molekulių. Kaip minėta anksčiau, genai yra išdėstyti tiesinėse serijose chromosomose, turinčiose tikslią DNR bazių seką ir skaičių, skirtingų skirtingų genų atžvilgiu ir turinčius nustatytą pradžią ir apibrėžtą nutraukimą. Kadangi vienoje chromosomoje yra vienas dvigubas DNR molekulės spiralė glaudžiai susukta forma, daugelis genų ar cistronų tenka vienai DNR molekulei.

Geno padėtis chromosomoje vadinama lokusu, kuris matuojamas remiantis centromere. Paprastai genai nekeičia lokusų, išskyrus rekombinaciją per kryžminimą arba chromosomų morfologijos pasikeitimą.

Genai, užimantys identiškus lokus homologinių chromosomų pora, vadinami alelomorfais arba aleliais. Apskritai aleliniai genai reguliuoja skirtingus fizinius ir biocheminius individo simbolius. Atsižvelgiant į molekulinį lygį, viena pora alelių genų reguliuoja vienos polipeptidinės grandinės sintezę.

Kai alelių genai, reguliuojantys tam tikrą charakterį ar bruožą, ty aukštis, dirba ta pačia kryptimi (tiek aukšti, tiek abu trumpi), jie vadinami homozigotiniais; dirbdami priešinga kryptimi (vienas aukštas ir kitas trumpas), aleliai yra heterozigotiniai. Dauguma paveldimų bruožų yra poligeniški ir gaminami pagal sudėtingą daugelio genų sąveiką ir įtaką aplinkai. Kartais alelių geno pora gali paveikti daugiau nei vieną charakterį; tai vadinama pleiotropija.

DNR cheminė struktūra (11-13 pav.):

Jis buvo įkurtas 1953 m. Wilkins, Watson ir Crick dėl rentgeno spinduliuotės difrakcijos, kad DNR molekulę sudaro dvi polinukleotidų sekcijos, išdėstytos dvigubame spirale. Kiekviena kryptis susideda iš alentato pentozės cukraus (D-2-dezoksiribozės) ir fosfato molekulės pagrindo, o dvi juostos kartu su vandenilio jungtimis tarp azoto bazių, kurios yra pritvirtintos prie cukrų kaip šoninė grupė, ir nukreiptos link centro. iš spiralės.

Pagrindai yra dviejų rūšių: purinas ir pirimidinas. Purino vienoje kryptyje visada susieja su pirimidinu kitoje grandinėje. Purino bazės apima adeniną (A) ir guaniną (G); pirimidino bazės apima timiną (T) ir citoziną (C). Bazinis susiejimas yra specifinis normaliomis sąlygomis (kai keto formoje) —adenino poros su timinu, turinčiu dvi vandenilio jungtis, ir yra pavaizduota A = T; guanino poros su citozinu trimis vandenilio ryšiais ir atstovaujama G = C.

Tai rodo, kad DNR išskyrimo metu dviejų krypčių atskyrimas A = T lygiu yra greitesnis už G = C lygį. Tačiau, kai bazės yra enolio formoje, adeninas gali jungtis su citozinu ir guaninu su timinu. Tai yra genų mutacijos pagrindas.

Dvi DNR molekulės grandinės viena kitą papildo. Jei žinoma vienos grandinės bazinė seka, gali būti suformuota kitos krypties bazinė sudėtis. Bazių seka ir DNR nukleotidų skaičius yra specifiniai ir skirtingi skirtinguose genuose. Thus innumerable forms of DNA exist in the genes and store diverse genetic information.

Functions of DNA molecule:

DNA molecules possess the following potentialities:

(1) Self Replication

(2) Biosynthesis of RNA and proteins

(3) Recombination;

(4) Mutation.

Self Replication (Fig. 11-14):

During nuclear division the two strands of DNA molecule separate, and each strand acts as a template and organises the formation of a new complementary strand from a pool of nucleotides as a result of specific base pairing. In this way when the cells divide, the genetic information's are transmitted unchanged to each daughter cell. Both strands participate in the process of DNA replication, which takes places in S-phase (synthesis) of cell cycle. Replication involves several enzymes, such as DNA polymerase, DNA ligase and specific endonuclease.

Biosynthesis of RNA and Proteins:

DNA molecule also acts as a template for the synthesis of RNA, and the latter conveys the genetic message and deciphers the synthesis of specific polypeptide chain of proteins by linear linkage of amino acids. Therefore, the central dogma of molecular genetics includes DNA→RNA by a process of transcription, and RNA→ proteins by translation.

RNA (Ribose nucleic acid) differs from DNA basically in three ways: it possesses usually a single stranded polynucleotide chain; pentose sugar is D-ribose; out of four organic bases three are similar to DNA (Adenine, Guanine, Cytosine), and the fourth one is uracyl instead of thyamine. Therefore, during transcription from DNA to RNA adenine pairs with uracyl (A=U). RNA exists in three forms—messenger RNA (mRNA), ribosomal RNA (rRNA), and transfer RNA (tRNA). Polygenic DNA molecule acts as a template for all three varieties of RNA. Unlike DNA replication, only one of the two strands of DNA molecule acts as a template for RNA.

Polynucleotide chain of mRNA is formed within the nucleus by the side of any one strand of DNA molecule with the help of RNA polymerase. During synthesis of RNA, the two strands of DNA separate (Fig. 11-15). Strand selection of DNA, for RNA synthesis, takes place with the help of RNA polymerase I for rRNA, polymerase II for mRNA and polymerase III for tRNA. Messenger RNA thus formed conveys genetic message with complementary base sequence, and moves into the cytoplasm through the nuclear pores.

A number of cytoplasmic ribosomes (containing ribosomal RNA and proteins) are attached to the polynucleotide chain of mRNA. The ribosomes are the sites where polypeptide chains of proteins are formed by the linear linkage of different amino acids.

The amino acid sequence and number are specific for different proteins; these are determined by precise reading of the base sequence of mRNA in 5′ end to 3′ end direction. Twenty (20) amino acids are involved in the biosynthesis of proteins. Before the formation of peptide linkage, the amino acids are activated and attached to one end of specific transfer RNA molecule (tRNA). Base sequence of tRNA carrying activated amino acids identifies complementary base sequence of mRNA and is attached to the latter by hydrogen bonds until a polypeptide chain of protein is formed.

Therefore mRNA, rRNA, tRNA and a number of enzymes are actively involved at different steps of biosynthesis of protein. The complicated process of biosynthesis from the polynucleotide chain of mRNA to the polypeptide chain of protein is known as translation (Fig. 11-16). The polynucleotide chain of mRNA may be monocistronic or polycistronic.

Genetic Codes:

Since bases of DNA or RNA and amino acids of proteins are arranged in linear sequence, there must be some co-relation between nitrogenous bases and amino acids. DNA or RNA presents four (4) bases, and primary structure of proteins is composed of twenty (20) amino acids. After laborious experiments Nirenberg and Matthaei in 1961 established that a sequence of three (3) bases of mRNA (and therefore of complementary DNA) codes for one amino acid.

Since three consecutive bases are specific for one amino acid, the possible number of combinations of four bases taken three at a time would be 4 ³ or 64. Such triplet of nucleotide based is called a codon. Finally, all 64 codons are discovered specifying different amino acid. However, three codons such as UAG, UGA, and UAA do not code for any amino acid; hence these three are called nonsense or terminal codons and signal the termination of polypeptide chain.

Yra žinomos trys nesusijusios bazės, prijungtos prie vienos tRNR linijos
kaip anti-kodonai, kurie tinka su komplementariais mRNR kodonais. Kadangi kodonai skaitomi nuo 5 'galo iki 3' galo krypties, antikodonai yra skaitomi nuo 3 'iki 5' kryptimi; kaip nurodyta anksčiau, tRNR vykdo aktyvuotą aminorūgštį viename grandinės gale.

Genetinis kodas mRNR ir aminorūgštys, kurioms jie koduojami.

„Codon“ laikosi kai kurių principų:

(a) Kodonai yra nesutampa ir laikosi griežtos sekos išilgai mRNR polinukleotidinės grandinės.

b) jie yra universalūs ir taikomi visiems organizmams.

(c) Degeneraciniai kodonai - kai du ar daugiau kodonų reiškia tą pačią aminorūgštį, jie laikomi degeneracine forma. GUU, GUC, GUA, GUG kodas Valinui; UUU, fenilo alanino UUC kodas; UUA ir UUG stendai skirti leucinui. Daugeliu atvejų pirmieji du pagrindai lieka nepakitę ir trečiosios bazės keitimas sukelia degeneraciją.

(d) Dviprasmiškas arba netinkamas kodonas nurodo skirtingas aminorūgštis. Normaliomis sąlygomis UUU reiškia fenilo alaniną, bet, esant streptomicinui, jis gali koduoti leuciną arba izoleuciną.

(e) kodono inicijavimas arba pradžia - AUG kodai metioninui ir veikia kaip pradinis signalas polipeptidinės grandinės sintezei. Aminorūgščių seka polipeptidinėje grandinėje yra žinoma kaip pirminė baltymų struktūra.

Laisvas aminorūgštis viename grandinės gale yra žinomas kaip N-galo galas, o laisvas karboksilo grupė kitame grandinės gale yra vadinamas С galiniu galu. Kiekviena grandinės aminorūgštis vadinama liekana. N terminalo liekana laikoma pirmuoju skaičiumi, o C-galinė liekana - paskutinis aminorūgščių sekos numeris.

Metioninas iniciaciniame komplekse yra formiliuojamas specifiniais fermentais, kad N-gale nebūtų peptido ryšio. Du kodonai, AUG ir UGG, yra tik vienai aminorūgščiai; AUG metioninui ir UGG triptofanui.

f) Terminalo arba nesąlygiškumo kodonas. Trys kodonai, tokie kaip UAG, UGA ir UAA, nekoduoja jokių aminorūgščių. Terminaliniai kodonai reiškia polipeptidinės grandinės nutraukimą.

Dabartinė genų organizavimo koncepcija:

1. Kaip jau minėta, genas yra specifinės DNR molekulės dalis, kuri reguliuoja vienos polipeptidinės grandinės sintezę. Tipiškas genas susideda iš DNR grandinės, apimančios transkripcijos vienetą ir promotoriaus regioną.

Transkripcijos vienetas susideda iš kelių eksonų segmentų, kurie diktuoja baltymų formavimąsi, atskirtus intronų segmentais, kurie nėra transliuojami į baltymus. Iš DNR susidaro pre-mRNR ir tada intronai pašalinami branduolyje pasibaigus transkripcijos splazavimui, kad galutinis mRNR, įeinantis į citoplazmą, būtų sudarytas tik iš egzonų.

Promotoriaus sritis yra geno transkripcijos vieneto 5 'galo pusėje. Jame yra įvairių DNR segmentų, kurie prieš transkripcijos vienetą nuo 3 'galo iki 5' galo pusės yra Specifikatoriaus, kiekio nustatymo ir reguliatoriaus segmentai. Pagrindinio segmento seka apima TATA (populiariai vadinama TATA Box), kuri užtikrina, kad transkripcija pradėtų tinkamą tašką. Z-DNR yra promotoriaus regiono segmentas, kuris gali nustatyti specifinę audinių ekspresiją.

2. Po transliacijos modifikacija. Po polipeptidinės grandinės transliacijos per mRNR, rRNR ir tRNR, galutinis baltymų produktas yra modifikuotas reakcijų, apimančių hidroksilinimą, karboksilinimą, glikozilinimą arba aminorūgščių liekanų fosforilinimą, deriniu. Didesnis polipeptidas paverčiamas mažesne forma skaldant peptidines jungtis; po to baltymas sulankstomas į kompleksinę konfigūraciją.

Tipiška eukariotinė ląstelė savo gyvavimo metu sintezuoja apie 10 000 skirtingų baltymų. Genų sintezuoti baltymai gali būti vienas iš trijų tipų - fermentų, struktūrinių baltymų ir reguliavimo baltymų.

3. Hidratidinio molio, naviko arba trofoblastinės citogenetinės analizės rodo, kad nenormalus kiaušialąstė praranda savo branduolį ir yra apvaisintas dviem spermatozoidais. Taigi zigotėje yra du vyriški pronuclei, turintys tarp jų bent vieną X chromosomą, pilno molinio nėštumo metu išsivysto trofoblastinės membranos, tačiau embrionai nepasirodo, genominis spaudimas rodo, kad motinos chromosomos reguliuoja embrionų vystymąsi, o tėvų chromosomos reguliuoja embrionų vystymąsi, o tėvų chromosomos reguliuoja embrionų vystymąsi, o tėvų chromosomos reguliuoja embrionų vystymąsi, o tėvų chromosomos reguliuoja embrionų vystymąsi, o tėvo chromosomos reguliuoja embrionų vystymąsi, o tėvo chromosomos reguliuoja embrionų vystymąsi, o tėvo chromosomos reguliuoja embrionų vystymąsi, o tėvų chromosomos reguliuoja embrionų vystymąsi.

Rekombinacija:

Kryžminant per meozę, vyksta genetinės medžiagos mainai tarp homologinių chromosomų. Tai lemia genų rekombinaciją arba maišymą. Vienas iš dviejų įvykių gali būti stebimas perkeliant. Du skirtingi genai, kurie iš pradžių buvo ant tos pačios chromosomos pora chromosomos, gali būti atskirti vienas nuo kito ir paskui paskirstomi abiem homolginėms chromosomoms; arba vienas iš dviejų genų, esančių kiekvienoje homologinėje chromosomoje, gali būti sujungtas į tą pačią chromosomą.

Kai du skirtingi genai yra toje pačioje chromosomų pora, sakoma, kad jie yra susiję. Kryžminimas yra labiau tikėtinas tarp genų, esančių tam tikroje chromosomoje, kuri yra toli vienas nuo kito, nei genas, kurie yra artimi kartu. Giminaičių atstumą tarp genų galima įvertinti bet kurioje chromosomoje, nustatant dažnį, kuriuo peržengia tarp šių genų. Genetinis atstumas tarp dviejų lokusų tam tikroje chromosomoje yra išreikštas centimorganu (cM). Du lokai yra 1 m atstumu, jei yra 1% tikimybė, kad tarp jų tarp jų bus kryžius. Apskaičiuota, kad vidutiniškai 30–35 kryžiai per ląstelę atsiranda vyrams, o galbūt dvigubai daugiau moterų per miozę.

Nustatant rekombinacijos dažnį, susijusį su kryžminimu tarp palikuonių, galima susieti žmogaus susiejimo žemėlapį su genų grupe tam tikrose chromosomose. (Vide supra, genų lokalizacija chromosomose)

DNR fragmentų rekombinacija gali būti tiriama eksperimentiškai, leidžiant ląstelių susiliejimą iš dviejų skirtingų rūšių ir po to įdėti į kultūrą. Sulietos ląstelės hibridai turi chromosomų konstituciją iš abiejų rūšių ir keičiasi DNR segmentai, kai jie regeneruojasi ir dalijasi. Visi šie regeneravimo procesai apima atsitiktinį DNR sekų keitimą, ir galiausiai baltymų sintezė žymiai pasikeitė nuo iš anksto sulietų protėvių ląstelių.

1972 m. Jackson et al. aprašyti biocheminiai DNR molekulių iš dviejų skirtingų organizmų pjovimo metodai, naudojant restrikcijos fermentus, ir fragmentai rekombinuoti, kad gautų biologiškai funkcines hibridines DNR molekules.

Vėliau mokslininkai sėkmingai įterpė abiejų insulino grandinių genus į tam tikrą Escherichia Coli padermę, o po izoliacijos ir gryninimo A ir В grandinės buvo sujungtos disulfidinėmis jungtimis, kad gautų žmogaus insuliną. Atradus „rekombinantinės DNR“ technologiją, daugelis esminių medžiagų, tokių kaip žmogaus insulinas, interferonas, žmogaus augimo hormonas, kalcitoninas ir daugelis kitų, gaminami komerciškai.

Mutacija:

DNR molekulės bazinės poros pakeitimas yra žinomas kaip genų mutacija (taško mutacija). Kadangi genai yra atsakingi už baltymų sintezę per transkripciją iš DNR į RNR ir transliaciją iš RNR į baltymą, mutacija gali turėti tokį skirtingą poveikį atitinkamam baltymui:

(a) Pakeistas tripleto kodonas gali koduoti tą pačią aminorūgštį be jokio gauto baltymo pakeitimo. Šiam tipui priklauso apie 20–25% visų galimų vieno pagrindo pakeitimų.

(b) maždaug 70–75% atvejų viena bazinė mutacija gali koduoti skirtingą aminorūgštį ir sukelti pakeisto baltymo sintezę, kuri mažina arba visiškai praranda biologinį aktyvumą.

(c) Apie 2–4% vienkartinės bazės mutacijų atvejų, tripletas gali signalizuoti apie peptidinės grandinės, kuri negali išlaikyti normalaus biologinio aktyvumo, nutraukimą.

(d) Retais atvejais DNR sekoje gali būti daugiau nei viena bazė, susijusi su genų mutacija. Todėl tam tikro fermento kiekis gali būti sumažintas, nes jis nėra sintezuojamas arba sintezuojamas sumažintu aktyvumu. Kartais geno mutacija gali padidinti padidėjusio aktyvumo fermentų sintezę.

(e) Kai kuriais genetinių sutrikimų atvejais gali būti susintetintas specifinis baltymas, tačiau baltymas išlieka funkcionaliai neaktyvus. Tai atsitinka daugeliu hemofilijos atvejų.

Paprastai bazinis poravimas replikacijoje arba transkripcijoje vyksta keto formoje, kur deriniai yra A = T (DNR), A = U (RNR), G = C. Tačiau genų mutacijos pagrindu susikaupia enolfromas, kuriame deriniai yra A = C, G = T (DNR), G = U (RNR). Toks neįprastas pora sujungimas yra žinomas kaip tautomerizacija.

Mutacija gali būti spontaniška arba sukelti įvairius cheminius ar fizinius veiksnius, pvz., Garstyčių dujas, rentgeno spindulių spinduliuotę, radžio ir kitų radioaktyviųjų atomų gama spindulius. Mutantiniai genai gali būti paveldimi arba pasirodo atsitiktinai. Vienas iš tipinių geno mutacijos pavyzdžių pastebimas pjautuvinių ląstelių anemijoje, kai suaugusiųjų hemoglobino beta grandinė, turinti 146 aminorūgščių, turi 6-oje vietoje Valino, o ne glutamo rūgšties.

RNR nukreipta DNR sintezė:

Teminas pasiūlė 1972 m. Iš RNR virusų tyrimo, kad genetinės informacijos srautas retkarčiais vyksta atvirkštine kryptimi nuo RNR iki DNR, naudojant atvirkštinę transkriptazę. Tokie virusai yra žinomi kaip retrovirusai, kurie, įvedami į šeimininko gyvūnų ląstelę, rekombinacijos procese įtraukiami su specifiniu branduolinės DNR krypties regionu.

Tai yra onkogenų tyrimo pagrindas. Kai kurie DNR regionai normaliose ląstelėse naudojami kaip RNR sintezės šablonai, o pastarieji savo ruožtu veikia kaip DNR sintezės šablonas, kuris vėliau yra sujungtas su branduoline DNR. Gautas tam tikrų DNR regionų amplifikavimas padeda embrionų diferenciacijai ir galbūt vėžio patogenezei.

Genų tipai:

1. Dominantis genas išreiškia fizinę arba biocheminę savybę, kai aleliniai genai yra arba homozigotiniai, arba heterozigotiniai. Tai seka vyrų paveldėjimo modeliais ir gali būti stebima iš šeimos kilmės. Aukštumą sukelia dominuojantis genas. Aukšto individo genetinė struktūra gali būti T: T arba T: t (T aukštai, t trumpumui). Dauguma dominuojančių bruožų yra išreikšti heterozigotinėje būsenoje (11-17 pav.).

Genetiniai sutrikimai, kuriuos sukelia autosominių dominuojančių genų mutacija, turi šias charakteristikas:

a) bruožas perduodamas iš vienos kartos į kitą. Ji turi vertikalią transmisiją. Kiekvienas nukentėjęs asmuo paprastai turi tėvą, kuriam buvo padaryta žala. Kartais sutrikimas gali atsirasti staiga vienoje kartoje. Tai gali atsirasti dėl šviežios mutacijos; arba, jei ankstyvame gyvenime, kai liga pasireiškė, mirė tėvas, turintis neįprastą geną, gali trūkti tėvų meilės istorijos. Taip yra Huntingtono choroje, kur liga pasireiškia suaugusiųjų gyvenimo viduryje.

(b) Kai nukenčia vienas iš tėvų, rizika, kad vaikas yra paveiktas, yra 50%.

(c) Kadangi bruožas yra autosominis, abiejų lyčių gali būti vienodai paveiktos. Kai kurie autosominiai genai yra išreiškiami viena lytimi. Tai vadinami ribotais lytiniais genais. Podagra ir prieš senilinį nuplikimą daugiausia veikia vyrai.

d) Jei nukentėjęs asmuo susituokia su įprastu asmeniu, pusę jų nukentės.

e) Nenormalaus bruožo išraiška gali skirtis tos pačios šeimos nariams. Pvz., Kai kurie elementai rodo, kad ranka pusėje yra nedidelis karpų tipo priedėlis, o kitas narys turi pilną pirštą. Kartais genas, kai neužsikimšęs, visai negali išreikšti. Jei vaikas ir senelis turi tą pačią ligą, o vidutinė karta nerodo jokio pasireiškimo, sakoma, kad sąlyga praleido kartą.

(f) Nepažeisti šeimos nariai neperduoda bruožų.

2. Bendrai dominuojantys genai:

Kai abu aleliniai genai yra dominuojantys, bet du skirtingi tipai, abu požymiai gali turėti vienodą išraišką. ABO kraujo grupėse dominuoja A genas ir В genas; kai homologo chromosomose jie užima identiškus lokusus, išreiškiama AB kraujo grupė (11-18 pav.).

3. Recesyviniai genai:

Išreiškia bruožą tik homozigotinėje būsenoje, o tai reiškia, kad abu aleliai yra recesyviniai šiam bruožui (11-19 pav.). Todėl, vadovaujantis Mendelio principais, trumpo asmens genetinė struktūra yra t: t (t trumpumui).

Ligos, kurias sukelia autosominių recesyvinių genų mutacija, turi šias charakteristikas:

(a) Liga perduodama pora, kurie abu yra vienos nenormalaus geno nešiotojai, bet patys yra sveiki, nes kitas alelis yra normalus.

(b) Perdavimo modelis atrodo horizontalus, nes dažnai pažeidžiami broliai ir seserys, o tėvai yra normalūs.

c) Sergant vaiku (su dviguba nenormalaus geno doze) rizika nešiotojui pora yra 25%. Todėl daugeliui vežėjų porų, jei tai tinkamai patariama, nekiltų pavojaus, kad kūdikis patektų į kitą vaiką, nebent priešgimdyminiai diagnostikos įrenginiai būtų prieinami.

(d) Dauguma metabolinių sutrikimų yra paveldimi kaip autosominiai recesyviniai požymiai. Vežėjo poros heterozigotinė būsena (turinti vieną paveiktą vaiką) gali būti nustatoma biochemiškai keliose įgimtose metabolizmo klaidose. Fermentų kiekis heterozigotuose yra apie 50% mažesnis nei kontrolinis.

e) Kadangi būklė yra autosominė, abiejų lyčių tikimybė bus vienodai paveikta.

(f) Autosominių recesyvinių požymių kenčiančių asmenų tėvai dažnai yra susiję, nes santuokos tarp artimų kraujo giminaičių (santuokų) yra labiau tikėtina, kad tuos pačius genus iš bendro protėvio. Retesnė recesyvinė liga, didesnė yra sergamumo tarp nukentėjusių asmenų tėvų dažnis.

(g) Jei du recesyvinei būklei homozigotiniai asmenys susituokė ir turi vaikų, visi jų vaikai nukentėtų. Bet tai ne visais atvejais. Vienoje šeimoje abu tėvai buvo albinosai (recesyviniai sutrikimai), tačiau jų vaikai buvo normalūs; kruopščiai išnagrinėjus tėvą paaiškėjo, kad jo žmona turėjo kitokio tipo albinizmą.

4. Vežėjo genai:

Heterozigotinis recesyvinis genas veikia kaip nešiklis, kuris gali būti ekspresuojamas vėlesnėse kartose. Kai abu tėvai yra heterozigotiniai (T: t), palikuonių aukščio galimybės gali būti tokios, kad iš keturių vaikų trys yra aukšti ir vienas trumpas, santykiu 3: 1. Vienas aukštas vaikas yra homozigotinis, o kiti du yra heterozigotiniai.

5. Su lytimi susiję genai:

X chromosomoje arba Y chromosomoje esantys genai yra žinomi kaip lytimi susiję genai. X-susietų genų mutacija yra dažnesnė ir dažniausiai išreiškiama recesyviniais požymiais.

Linked susieti recesyviniai požymiai (11-20 pav.):

Hemofilija, dalinis spalvos aklumas, gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas, Duchenne raumenų distrofija yra X-susietų mutantų recesyvinių genų pavyzdžiai. Šie bruožai pasižymi šiomis savybėmis:

a) Moteris (XX) tampa ligos nešikliu, kai vienoje X chromosomoje yra nenormalus genas, o kitų X chromosomų alelinis genas yra normalus. Taigi moterys neparodo ligos heterozigotinėje būsenoje. Kita vertus, kai nenormalus genas apima ne homologinę vieno X chromosomos X chromosomos dalį, ši liga yra išreikšta tame asmenyje, nes defektinis genas neturi atitinkamo alelio Y chromosomoje priešaktui. Todėl paveiktas vyras vadinamas hemizygotiniu. Apskritai kalbant, X susietuose recesyviniuose bruožuose moterys yra vežėjai ir vyrai yra ligos aukos.

b) kai motina yra vežėja ir tėvas yra sveikas, liga serga 50% sūnų, o likusieji 50% yra normalūs; 50% dukterų yra liga, o likusi dalis yra nemokama. Todėl, kai berniukas yra hemofilinis, jo motina turėtų būti vežėja ir 50% jo seserų yra ligos nešiotojai. Tačiau sveikoji brolio ar nešiojamoji hemofilinio asmens sesuo neperduoda ligos kitai kartai.

c) kai motina yra vežėja ir tėvas yra hemofilinis, pusė sūnų yra paveikti ir pusė yra sveika; nukentėjo pusė dukterų, o pusė - vežėjai. Tai rodo, kad moterys gali būti paveiktos tokiame tėvų derinyje, tačiau galimybė yra nutolusi, nes hemofilinis vyras paprastai miršta anksčiau, kol pasiekia tėvystę. Minėtas derinys taip pat rodo, kad nėra vyrų ir vyrų.

(d) Jei nukentėję vyrai nesimato, X susieto recesyvinio bruožo kilmės modelis yra linkęs įstrižai, nes bruožas perduodamas nukentėjusių vyrų seserims.

(e) Retais atvejais patelė gali turėti X susietą recesyvinį bruožą. Tai galima paaiškinti taip:

(i) Ji gali būti Turnerio moteris (XO);

(ii) fiziškai moterų išvaizda atsiranda dėl sėklidžių feminizacijos su XY chromosomomis;

(iii) paveiktos moterys gali turėti motinos ir paveiktą tėvą; arba nešiotojo motina ir normalus tėvas, turintys šviežių mutacijų, turinčių įtakos X chromosomai.

X susieti dominuojantys požymiai:

Tai pastebima vitamino D rezistencijose ir Xg kraujo grupėse. Dominuojančių bruožų savybės yra tokios: -

a) Pažeistas vyras perduoda ligą visoms savo dukterims, bet nė vienam iš jo sūnų.

b) paveikiami ir vyrai, ir moterys, tačiau liga yra mažiau sunki moterims.

Y-Iinked paveldėjimas:

Tai taip pat žinoma kaip holandrinis paveldėjimas, kuriam įtakos turi tik vyrai. Pažeistas vyras perduoda bruožą visiems jo sūnums ir nė vienai jo dukteriai. Vyrų ir vyrų transliacija rodo Y susietą paveldėjimą.

Plaukuotas pina ir HY histokompatibumo antigenas pasireiškia holandriniu paveldu.

Simboliai, naudojami giminystės diagramoje (11-21 pav.):

Autosominis dominuojantis paveldėjimas (11–22 pav.)

Kai kurie autosominių dominuojančių požymių pavyzdžiai -

i. Achondroplasia;

ii. Osteogenesis imperfecta;

iii. Brachydactyly, polydactyly, syndactyly;

iv. Tikrosios pophyria su porfirinų patekimo į vyną šlapimu;

v. Seksas ribotas, podagra ir nuplikimas, turintis įtakos vyrams prieš senilius;

vi. Huntingtono chorėja, atsiradusi maždaug po 50 metų;

vii. Angioneurozinė edema;

viii. Šeimos hipercholesterolemija;

ix. Diabetas insipidus;

x. Marfano sindromas, pasireiškiantis pailgomis galūnėmis, akių lęšio dislokacija ir širdies ir kraujagyslių anomalijos;

xi. Nagų patelių sindromas, pasireiškiantis nagų distrofija, patella ir nefropatija;

xii. Daugybinė neurofibromatozė;

xiii. Polyposis ritė.

Keletas X susietų recesyvinių bruožų pavyzdžių

i. Hemofilita-Tai yra dėl funkciniu požiūriu defekto antihemofilinio globulino.

ii. Dalinis spalvų aklumas - Išreiškiamas kaip nesugebėjimas atskirti raudonos ir žalios spalvos.

iii. Duchenne raumenų distrofija.

iv. Gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas. Tai pasireiškia hemolizine anemija, kai gydoma primaquin, fenacetinu, nitrofurantoinu, kai kuriais sulfonamidais ir acetilo salicilo rūgštimi.

v. Sėklidžių feminizacija.

vi. Medžiotojų sindromas - tai dėl nepakankamo fermento induronosulfato sulfato, pasireiškia Hurlerio sindromo bruožas, išskyrus ragenos drumstimą.

Autosominis recesyvinis paveldėjimas (11–22 pav.) 23):

Kai kurie autosominių recesyvinių požymių pavyzdžiai -

(1) įgimtos medžiagų apykaitos klaidos;

i. Acatalazija dėl nepakankamo fermento katalazės; jis sukelia burnos sepsį;

ii. Albinizmas - pilnas „odos depigmentacija dėl tirozinazės trūkumo;

iii. Alkaptonurija, kurioje paveikti asmenys išsiskiria tamsiu šlapimu dėl homogentinės rūgšties. Tai sukelia fermento homogentinės rūgšties oksidazės trūkumas;

iv. Galaktosemija dėl galaktozės-I-fosfato uridilo transferazės stokos ir pasireiškia vėmimu ir viduriavimu dėl netoleruojamo galaktozės; tai seka protinis atsilikimas, katarakta ir kepenų cirozė;

v. Hurlerio sindromas, kurį sukelia nepakankamas fermentas iduronidazė ir pasireiškia protiniu atsilikimu, skeleto sutrikimais, hepatosplenomegalia ir ragenos drumstimu.

vi. Fenilketonurija, nes trūksta fenilalanino hidroksilazės ir pasireiškia psichikos atsilikimu, pasakų oda ir epilepsija;

vii. Tay-sachs liga, atsiradusi dėl heksozaminidazės stokos ir pasireiškianti psichikos atsilikimu, aklumu ir neurologiniais sutrikimais.

(2) Hemoglobinopatijos:

i. Pjautuvinių ląstelių anemijos atveju beta grandinėje yra 6-osios valino, o ne glutamo rūgšties. Heterozigotiniai sirpių ląstelių bruožai yra labiau atsparūs maliarijos išpuoliams.

ii. Talazemija yra ekspresuojama homozigotuose, o talasemija - maža heterozigotuose.

(3) Imunoglobinopatijos:

i. Kai kurie imunologiniai sutrikimai gali atsirasti dėl autosominių recesyvinių požymių.

X susietas recesyvinis paveldėjimas (11-24 pav.):

Genetiniai veiksniai kai kuriose dažnose ligose:

Cukrinis diabetas:

Ankstyvasis cukrinis diabetas (nepilnamečių-IDDM) yra labiau genetiškai linkęs nei vėlyvasis diabetas. Kai kurie tyrėjai mano, kad turi autosominį recesyvinį paveldą, o kiti mano, kad tai turi daugiafunkcinį paveldėjimą. Genetiškai linkusiems asmenims prediabetikai pripažįstami padidėjusiu salelių ląstelių antikūnų kiekiu.

Esminė hipertenzija:

Paveldėjimo režimuose yra dvi mokyklos; viena mokykla teigia, kad ji turi daugiafunkcinį paveldėjimą, o kita mokykla mano, kad tai priklauso nuo vieno dominuojančio geno mutacijos.

Išeminės širdies ligos:

Ankstyvos išeminės širdies ligos priežastis yra šeimos cholesterolemija, kuri yra paveldima kaip autosominė dominuojanti savybė. Daugumoje nukentėjusių asmenų būklė yra daugiafunkcinė, o paveldimumas - apie 65%.

Peptinė opa:

Dvylikapirštės žarnos opa yra dažnesnė asmenims, sergantiems О kraujo grupe, ir ne sekretoriais, kuriems yra ABO medžiaga. Keturiasdešimt procentų pepsinių opų turi paveldimą polinkį.

Šizofrenija:

Jis paveldimas daugiafunkciniu pagrindu, kurio paveldimumas yra apie 85%. Kai kurie mano, kad jis yra paveldėtas kaip autosominis dominuojantis bruožas.

Kai kurios genetikos terminijos

(1) Genomas:

Genomas nurodo pilną genų, haploidų ir lytinių ląstelių ir diploidų, esančių somatinėse ląstelėse, rinkinį.

(2) Genotipas:

Tai reiškia individo genetinę struktūrą, kuri yra fiksuota apvaisinimo metu. Aukšto žmogaus genotipas gali būti T: T (homozigotinis) arba T: t (heterozigotinis), kuris gali būti vertinamas pagal kilmės analizę.

(3) Fenotipas:

Tai reiškia fizinę arba biocheminę genotipo išraišką. Fenotipas yra potencialiai kintamas ir yra genotipo ir aplinkos, kurioje individas vystosi ir auga, sąveikos rezultatas. Taip gali atsitikti taip, kad žmogus, turintis T: T genotipą, yra trumpas. Tai tikriausiai yra dėl kai kurių endokrininių ar mitybos sutrikimų, kurie slopina genotipo veikimą.

(4) Fenokopija:

Kartais aplinkos pokyčiai sukuria naują fenotipą, kuris labai panašus į specifinio genotipo išvaizdą. Tokia fenotipo forma vadinama fenokopija.

Peršokti genai ar transpononai:

Tai yra genetinių elementų grupės, kurios iš tikrųjų gali judėti iš vienos vietos į kitą, ir taip pakeisdamos arba slopindamos tikslinio genetinio regiono funkciją. Šokinėjantys genai apima pseudogenes, retrovirusus ir onkogenus ir turi DNR sekas, kurios šokinėja. Kiekvienas šuolio genas turi trumpą, panašų, galinį bazių pakartojimą bet kuriame gale.

Kiekvienas turi savybės atpažinti specifinę DNR seką ir generuoja tiesioginį pakartojimą. Atvykstant į tikslinę seką, judantys genai sukelia asimetrines pertraukas priešinga DNR dvipusio pluošto dalyse ir tada yra integruotos į tikslinę vietą.

Transpozonai kontroliuoja mutaciją ir rekombinaciją, ir gali būti atsakingi už genų amplifikaciją. Šokančių genų funkcinė būklė vis dar nėra aiški.

Genetinė konsultacija:

Kai žmogus ar pora, turinti genetinį sutrikimą, siekia patarimo, genetinis konsultantas susiduria su trimis problemomis;

a) nustatyti tikslią diagnozę (genetinę ar aplinkosauginę) klinikiniu tyrimu ir laboratoriniais tyrimais;

(b) aptarti galimo gydymo prognozę ir vertę;

Chromosomų tyrimai ir kariotipai nurodomi šiomis sąlygomis;

i) kūdikiams, turintiems įgimtų anomalijų, susijusių su daugiau nei viena sistema;

ii) esant neįprastam seksualiniam vystymuisi;

iii) nevaisingumas, pasikartojantys abortai ir pan.

Kai chromosomų defektai (skaitmeniniai ar struktūriniai) aptinkami su nenormaliais fenotipais, gydymas, jei toks yra, yra simtomatinis ir nėra gydomas.

Diskusija apie pasikartojimo riziką šeimoje:

(1) Jei abu tėvai turi normalias chromosomas, nors vaiką paveikia chromosomų anomalija (pvz., Trisomy 21-Mongol), tėvai gali būti tikri, kad tikimybė, kad tos pačios būklės pasikartos ateities vaikams, yra mažesnė, nes priežastis iš šio anomalijos yra ne disjunkcija gametogenezėje, ypač susijusi su pagyvenusia motina, ir šis reiškinys dažniausiai yra atsitiktinis.

Tačiau, jei kongotipo kongotipo kongotipas rodo translokaciją tarp G ir D chromosomų (46), o sveikos motinos kariotipas rodo subalansuotas persodintas chromosomas, tėvai turėtų būti informuoti, kad panašus mongolų kūdikis gali atsirasti dažniau vėlesniuose nėštumuose.

(2) Sergant žmogui, turinčiam heterozigotinį autosominį dominuojantį geną (pvz., Achondroplasia), pasikartojimo rizika tarp palikuonių yra 1 iš 2 (50%), jei dominuojantis genas yra pilnai įsiskverbiantis.

(3) Autosominiuose recesyviniuose sutrikimuose, kai abu tėvai yra sveiki kartu su heterozigotiniu recesyviniu genu dėl to paties bruožo, pasikartojimo (ty fenilketonurijos) tikimybė tarp palikuonių yra nuo 1 iki 4. Visi mes turime apie 3–8 žalingus recesyvinius genus, tačiau autosominės recesyvinio sutrikimo išraiškos tikimybė yra reta, išskyrus santuokines santuokas. Kai fenilketonūrinis tėvas susituokia su savo pirmuoju pusbroliu, nukentėjusio vaiko tikimybė yra apie 1 iš 12, o santuokoje su nesusijusiu asmeniu tikimybė yra apie 1 iš 10 000.

(4) Sergant lytiniu recesyviniu sutrikimu (pvz., Hemofilija), kai paveikiamas berniukas, jo sveika motina turėtų būti vežėja ir 50% jo seserys yra ligos nešėjas. Vežėjo aptikimas yra svarbi genetinio patarėjo užduotis. Kai X susietas vyras (pvz., Dalinis spalvos aklumas) sukelia vaikus, visos dukros yra vežėjai ir visi sūnūs yra normalūs.

(5) Kartais asmuo kreipiasi dėl patarimo, ar jis nukentės nuo cukrinio diabeto, nes abu jo tėvai kenčia nuo diabeto (autosominis recesyvinis sutrikimas).

Tokiu atveju, išskyrus asmens kraujo gliukozės analizę, jo serumo antikūnų ląstelių antikūnų titras pateiks informaciją, ar jis yra prieš diabetą. Tada jam patariama laikytis dietos apribojimų.